Bakterijska dostava nanozdravil

Raki trebušne slinavke so pogosto obdani s tesno prepletenimi zunajceličnimi strukturami in tako zaščiteni pred imunskimi celicami ter zdravili. Učinkovitost zdravljenja s kemoterapijo je posledično nizka. Omejeno je tudi zdravljenje z imunoterapijo. Ameriška raziskovalna skupina je razvila konjugate, torej bakterije z vezani nanozdravili, ki so zmožni prodreti globoko na področje tumorjev trebušne slinavke. Zdravilo želita dva izmed raziskovalcev tudi patentirati. Izsledke raziskave so predstavili  v reviji Med.

Za najpogostejšo obliko raka trebušne slinavke – duktalni adenokarcinom – je značilna gosta prepletenost z vezivnim tkivom, v katerem celice izločajo poseben tip kolagena, imenovan onkogeni kolagen. Ta spodbuja razraščanje rakavih celic in zavira delovanje imunskega sistema. Onkogeni kolagen na področje tumorja privablja tudi večje število celic, kot so denimo regulatorne celice T, ki zavirajo imunski odziv. Mikrookolje tumorja je posledično imunosupresivno.

Imunoterapija, ki se uporablja pri zdravljenju nekaterih drugih vrst raka, zavira delovanje proteinov, ki jih rakave celice izkoriščajo za izogibanje imunskemu sistemu. Pri duktalnem adenokarcinomu trebušne slinavke je imunoterapija neučinkovita tako zaradi omejenega dostopa na področje tumorja kot tudi tamkajšnjega imunosupresivnega mikrookolja. Zaenkrat se za zdravljenje raka uporabljajo protitelesa proti ligandu za receptor programirane celične smrti 1. V tej raziskavi pa so raziskovalke in raziskovalci združili protitelesa proti ligandu z dodatnimi komponentami, ki omogočajo prodor konjugata v notranjost tumorja. Komponente, ključne za transport konjugatov na področje raka, so bakterije posebnega seva Escherichie coli, ki potujejo na področja, revna s kisikom, kar tumorji so. Nanje so pritrdili nanozdravila, sestavljena iz omenjenih protiteles in encima kolagenaze, ki razgrajuje kolagen. Obe vrsti proteinov so povezali v nekakšne proteinske kletke, ki v mikrookolju tumorja razpadejo in proteinoma omogočijo opravljanje funkcije – cepitev kolagena in spodbujanje aktivacije celic T ubijalk, ki lahko uničijo rakave celice.

Na celičnih linijah duktalnega adenokarcinoma pankreasa so z uporabo konjugatov med bakterijami in nanozdravili dosegli približno trikratno zmanjšanje polmera skupka rakavih celic v 72 urah. Nato so delovanje konjugatov preizkusili na živalskem modelu miši z duktalnim adenokarcinomom trebušne slinavke. Pri miših, ki so jih zdravili s konjugati, so opazili zmanjšanje tumorjev v primerjavi s kontrolno skupino. Poleg tega so te miši živele približno mesec dni dlje od tistih iz kontrolne skupine, ki so v povprečju poginile po 24 dneh. Povečala sta se tudi vdor celic T ubijalk v tumorsko tkivo in izražanje proteinov, vpletenih v aktivacijo imunskega odziva. Konjugate so nazadnje uporabili na mišjem modelu metastaznega raka dojk, za katerega je prav tako značilno povečano izražanje onkogenega kolagena. Tudi v tem primeru so potrdili protitumorsko delovanje izdelanih konjugatov. Po dvajsetih dneh so imeli tumorji volumen manj kot 400 kubičnih milimetrov, pri kontrolni skupini pa približno 1500. 

Raziskovalna skupina kot glavno omejitev sistema navaja selektivnost. Ta je uravnana le z bakterijskim sevom, ki konjugat usmerja na področja, revna s kisikom. To v praksi pomeni, da bi lahko encim kolagenaza razgradil tudi kolagen, prisoten drugje v telesu, denimo v koži ali mišicah.

Onkogeni kolagen je razgrajevala Gaja.

 

Naslovna fotografija: Rakave celice obdane z vezivnim tkivom.
Vir: kolaž izdelan na osnovi slike dostopne na https://flic.kr/p/GAAcyj